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揭開謎底!前列腺癌抵抗免疫治療,是因為……

閱讀量:399 2019-12-05

我們都知道,T細胞對癌癥的免疫治療的成功至關重要。最近,來自美國德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員在一項新的研究中,發現轉移到骨骼的前列腺癌會引發骨組織破壞,進而阻礙了T細胞的發育,嚴重影響免疫檢查點抑制劑的有效性。


MD Anderson癌癥中心的生殖泌尿醫學腫瘤學和免疫學教授,Padmanee Sharma醫生帶著其團隊探明了免疫治療難以對骨轉移的前列腺癌起效的原因,并給出了新的治療建議,可能改善這種治療抗性。


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他們還強度,需要以不同的眼光看待轉移性癌癥。Sharma醫生表示,“我們往往認為4期疾病是相同的,但其實并非完全一樣。我們應該對不同轉移部位的免疫微環境進行更多的分析,并在開發新的治療方法時考慮到這些微環境中免疫反應的不同。”



研究團隊發現,腫瘤會對骨骼產生損害,這會導致轉化生長因子-β(TGF-β)的高表達。TGF-β使輔助性T細胞(Th細胞)極化為Th17 CD4細胞,而不是抗腫瘤免疫反應所需的Th1 CD4效應細胞。



實驗發現,將TGF-β抑制劑與CTLA-4檢查點抑制劑聯用于T細胞,可有效抑制小鼠模型中的骨轉移瘤生長。Sharma醫生表示:“我們正在努力開發抗CTLA-4和抗TGF-β聯合治療方法,并著手開展用該療法治療轉移性前列腺癌的臨床試驗。”


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大多數前列腺癌患者,最后會進展為致死率很高的轉移性去勢抵抗性前列腺癌。而患有4期前列腺癌的患者中,約70%~80%的患者會發生骨轉移。盡管Sharma及其同事們的近期研究已證明,部分晚期前列腺癌患者可從抗CTLA-4免疫檢查點抑制劑(ipilimumab)和抗PD-1免疫檢查點抑制劑(nivolumab, 納武單抗)的聯用治療中獲益,但遺憾的是,對于骨轉移的患者,該療法很難起效。


為了弄清治療無效的原因,研究團隊對患者的骨髓進行了研究,對比了治療前患者的骨髓組織是否發生了變化,試圖找到一些線索。接下來又通過動物實驗,驗證了一些新的治療方案。


Th1 CD4 T細胞的缺乏


研究團隊在使用易普利姆瑪治療的患者的軟組織中發現了大量Th1 CD4效應細胞,但骨骼中卻基本找不到它們的存在。有趣的是,他們在患者的骨組織里發現了大量的Th17 CD4細胞。


Sharma醫生指出:“骨骼中沒有Th1 CD4效應細胞,這是個很重要的點。”細胞因子會將輔助性T細胞極化為不同類型,在骨骼微環境中會轉化出大量的功能尚不清楚的Th17 CD4效應細胞。


Sharma醫生的團隊設計了兩種小鼠模型,一種代表骨轉移和原發性前列腺癌模型,另一種則是軟組織轉移的模型。實驗發現,與在患者中一樣,使用易普利姆瑪和納武單抗聯合治療可縮小腫瘤并延長軟組織轉移的小鼠的存活期,但對原發性前列腺和骨轉移瘤小鼠模型的存活率影響很小。



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圖丨Pixabay


治療可以使軟組織和骨骼中CD4和CD8 T細胞發生增殖,但未能抑制骨轉移瘤的生長。對這些T細胞進行分析發現,發現了其中的原因。骨轉移瘤中存在的CD4 T細胞都屬于Th17和調節性T細胞(Treg細胞)譜系,在骨轉移瘤中不存在Th1效應細胞。


而在皮下模型中,治療后Th1效應細胞顯著增加,Th17細胞和Treg細胞的量下降。


TGF-β會保護骨轉移瘤


由于骨髓中Th1細胞的含量少,表明骨骼中的微環境是不同的。研究團隊分析對比了小鼠的有腫瘤股骨和無腫瘤股骨組織中13種細胞因子的水平。他們發現,有腫瘤的骨組織中,TGF-β的量顯著升高,它不僅會抑制Th1細胞譜系,還會促進Th17細胞和Treg細胞的增殖。Th17細胞的增殖還需要IL-6,正如預期的那樣,IL-6在骨髓中的含量也很高。


骨組織中儲存著大量的TGF-β,腫瘤的骨轉移會導致了異常的骨重塑。研究團隊推測,骨重塑導致了前列腺骨轉移患者的TGF-β高表達。他們的實驗證實,被腫瘤激活的破骨細胞在侵蝕骨骼表面的同時,會釋放出過量的TGF-β。



為了在人體試驗中驗證這一推測,他們比較了健康人、有骨轉移的前列腺癌患者和沒有骨轉移的前列腺癌患者的骨髓樣本中TGF-β的表達水平。健康對照者和沒有骨轉移的前列腺癌患者之間的TGF-β的表達水平幾乎沒有差異。而發生骨轉移的患者,發現了骨骼中TGF-β的高表達。


TGF-β會保護骨轉移瘤

阻斷并增強免疫療法


研究團隊發現,易普利姆瑪和納武單抗的聯合治療不能抑制骨轉移的小鼠的腫瘤增殖,但是加入TGF-β阻斷劑后,可以抑制腫瘤增長。抗TGF-β和易普利姆瑪的聯用也可抑制骨轉移腫瘤的生長。該療法不僅促進了了Th1細胞的增殖,還抑制了Treg細胞的增殖。


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本文所有數據均來自:


[1] MD安德森癌癥中心官網發布的《骨轉移前列腺癌會通過產生TGF-β來抵抗免疫治療》,原文鏈接:https://www.mdanderson.org/newsroom/prostate-cancer-bone-metastases-thwart-immunotherapy-by-producing-transformational-growth-factor-beta.h00-159307779.html



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